Kurzbeschreibung

Die Prozesskette der kontinuierlichen Nassgranulierung und -trocknung ist ein wichtiger Schritt in der Arzneimittelherstellung. Während klassische Produktion auf chargenweisen Prozessen beruht, verspricht die kontinuierliche Produktion eine Steigerung der Produktivität und Effizienz. In diesem Projekt wird ein Prozess betrachtet, in dem Pulver mit Wirk- und Hilfsstoffen mit Wasser in einen Doppelschneckengranulator dosiert wird. Hierbei werden die zwei wichtigen Arbeitsschritte Befeuchten und Kneten zur Produktion pharmazeutischen Granulats ausgeführt. Dieses Granulat wird anschließend in einem Vibrationswirbelschichttrockner getrocknet. Ziel dieses Forschungsprojekts ist die Entwicklung eines übergreifenden Steuerungskonzepts zur Kontrolle der kritischen Qualitätsgrößen (CQAs) des beschriebenen Prozesses. Es werden prozessanalytische Technologien entwickelt, die den Zugriff auf die relevanten CQAs wie Feuchtegehalt oder Wirkstoffkonzentration in Echtzeit ermöglichen. Zu diesem Zweck werden Nahinfrarotspektroskopie und Multifrequenz-Mikrowellenresonanzmessungen eingesetzt. Das daraus resultierende System wird dann in eine kostengünstigere und robuste Variante für den Einsatz in einer realistischen Produktionsumgebung überführt. Die gemessenen Signale werden für die Generierung von physikalischen und datenbasierten echtzeitfähigen Grey-Box-Modellen verwendet. Diese Modelle werden für jeden Arbeitsschritt definiert. Die Modelle bestehen aus einer White-Box-Modellstruktur, die auf physikalischen Prinzipien basiert, kombiniert mit einer datengetriebenen Modellierung aller unmodellierbaren Beziehungen. Es werden Methoden entwickelt, die eine kontinuierliche Anpassung dieser Modelle an Veränderungen im Prozess oder in den Ausgangsmaterialien ermöglichen. Die sich daraus ergebenden adaptiven Modelle werden in ein robustes, nichtlineares, modellprädiktives Regelungssystem eingebettet. Dieses ermöglicht die Beobachtung und Regelung der intermediären CQAs jeder Betriebseinheit unter Berücksichtigung von Modell- und Messunsicherheiten. Anschließend werden neuartige Modelle abgeleitet, die das dynamische Verhalten des empfindlichen Wirkstoffs Enalapril innerhalb des Prozesses beschreiben. Der Wirkstoff zerfällt in Kontakt mit Wasser und bei hohen Temperaturen. Die resultierenden Modelle werden verwendet, um einen übergeordneten Regelkreis zu schließen, der mehrere Arbeitsschritte umfasst. Bei dieser Optimierung auf hoher Ebene wird die Enalapril- Konzentration am Ende der Produktionslinie optimiert. Um eine kontinuierliche Validierung der angewandten Methoden und Modelle zu ermöglichen, werden stochastische digitale Zwillinge des verarbeiteten Granulats entwickelt. Diese digitalen Zwillinge werden zur Erstellung von Vorhersagen der CQA-Werte verwendet, die mit Ex-situ-Proben verglichen werden können. Alle Methoden und Modelle werden an einer Laboranlage vom Typ QbCon1 an der HHU Düsseldorf getestet.